ADC Linker（抗體偶聯(lián)藥物接頭）是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的關(guān)鍵組成部分，它通過化學(xué)鍵將抗體與有效藥物（有效載荷）連接起來。ADC Linker在決定ADC藥物的整體成功方面起著關(guān)鍵作用，其特性極大地影響ADC的治療指數(shù)、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。以下是對(duì)ADC Linker的解析：

一、定義與功能

定義：ADC Linker是連接抗體（mAb）與有效載荷（Payload）的化學(xué)部分，通過特定的化學(xué)鍵將兩者穩(wěn)定地結(jié)合在一起。

功能：幫助抗體在腫瘤部位選擇性遞送并準(zhǔn)確釋放細(xì)胞毒性藥物，同時(shí)在制備、儲(chǔ)存和體循環(huán)過程中對(duì)ADC的穩(wěn)定性起關(guān)鍵作用。

二、分類與特點(diǎn)

ADC Linker主要分為兩大類：可切割接頭和不可切割接頭。

1、可切割接頭

定義：設(shè)計(jì)為在特定條件下（如細(xì)胞內(nèi)環(huán)境）切割，從而釋放有效載荷。

類型：

酶促可切割的肽接頭：利用細(xì)胞內(nèi)的酶（如組織蛋白酶B）進(jìn)行切割。

酸敏感的腙接頭：在酸性環(huán)境（如溶酶體）中水解。

谷胱甘肽敏感的二硫鍵接頭：在還原性條件下（如胞質(zhì)內(nèi)高濃度的谷胱甘肽）斷裂。

特點(diǎn)：能夠在靶細(xì)胞內(nèi)有效釋放藥物，提高藥物的靶向性和療效。但在血液循環(huán)中可能存在不穩(wěn)定性。

2、不可切割接頭

定義：在細(xì)胞內(nèi)通過溶酶體降解來釋放藥物有效載荷，而不是通過化學(xué)切割。

特點(diǎn)：通常無法發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（即藥物釋放到腫瘤細(xì)胞外對(duì)鄰近細(xì)胞的影響），因此應(yīng)用范圍受限，主要用于治療血液癌癥或具有高抗原表達(dá)的腫瘤。

三、設(shè)計(jì)與優(yōu)化

循環(huán)穩(wěn)定性：ADC Linker需要具有高的循環(huán)穩(wěn)定性，以確保在有效載荷到達(dá)靶點(diǎn)之前不會(huì)釋放，從而降低脫靶效應(yīng)。

有效釋放：在靶細(xì)胞內(nèi)，ADC Linker應(yīng)能夠有效釋放高細(xì)胞毒性的有效載荷，以發(fā)揮治療作用。

選擇性：通過優(yōu)化ADC Linker的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)ADC對(duì)特定腫瘤細(xì)胞的選擇性遞送和釋放。

四、應(yīng)用實(shí)例

目前已有多種ADC藥物獲批上市，如Kadcyla（曲妥珠單抗衍生物，使用可切割接頭）、Mylotarg（采用酸敏感的腙接頭）等。這些藥物的成功開發(fā)和應(yīng)用，驗(yàn)證了ADC Linker在ADC藥物設(shè)計(jì)中的重要作用。

綜上所述，ADC Linker作為ADC藥物的關(guān)鍵組成部分，在藥物的靶向遞送和釋放中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。通過不斷優(yōu)化和設(shè)計(jì)ADC Linker，可以進(jìn)一步提高ADC藥物的療效和安全性，為癌癥等疾病的治療提供新的選擇。