An mRNA-LNP-d Lassa virus vaccine induces protective immunity in mice

摘要
乳頭狀病毒拉沙病毒（LASV）引起危及生命的出血熱，即拉沙熱。由于缺乏針對(duì)LASV的許可醫(yī)療對(duì)策，因此迫切需要開發(fā)新型LASV疫苗，而處理活體LASV的生物安全4級(jí)設(shè)施的要求阻礙了這一工作。在這里，我們研究了基于mrna -脂質(zhì)納米顆粒（mRNA-LNP）的疫苗在小鼠體內(nèi)表達(dá)的LASV糖蛋白前體（LASgpc）或核蛋白（LCMnp）的原型乳頭狀病毒淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）的有效性。兩劑LASgpc-或LCMnp-mRNA-LNP靜脈注射（i.v）保護(hù)C57BL/6小鼠免受表達(dá)修飾LASgpc （rLCMV/LASgpc2m）的重組(r) LCMV的致命攻擊。兩劑LASgpc-或LCMnp-mRNA-LNP肌內(nèi)免疫可顯著降低rLCMV/LASgpc2m靜脈注射C57BL/6小鼠的病毒載量。經(jīng)靜脈注射rLCMV/LASgpc2m后，CBA小鼠出現(xiàn)高水平的病毒血癥和死亡率，兩劑LASgpc-mRNA-LNP免疫可消除病毒血癥和死亡率。在接種野生型rLCMV的FVB小鼠致死性出血性疾病模型中，證實(shí)了兩劑量LCMnp-mRNA-LNP的保護(hù)作用。在所有測試條件下，在mrna - lnp免疫小鼠中分別檢測到可忽略和高水平的LASgpc和lccmnp特異性抗體，但誘導(dǎo)了LASgpc和lccmnp特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。因此，lasgpc - mrna - lnp免疫小鼠的血漿不表現(xiàn)出中和活性。我們的發(fā)現(xiàn)和LASV感染的替代小鼠模型，可以在降低的生物控制水平下進(jìn)行研究，為快速開發(fā)基于mrna - lnp的LASV疫苗提供了重要的基礎(chǔ)。拉沙病毒（LASV）是一種高致病性的乳頭狀病毒，每年在西非國家造成數(shù)十萬例感染，造成大量致命的拉沙熱病例。盡管它對(duì)人類健康有重大影響，但目前還沒有臨床批準(zhǔn)的、安全有效的針對(duì)LF的醫(yī)學(xué)對(duì)策。處理活體LASV的生物安全4級(jí)設(shè)施的要求一直是LASV對(duì)策研究和開發(fā)的主要障礙之一。在這里，我們報(bào)告了兩劑基于mrna -脂質(zhì)納米顆粒的疫苗，表達(dá)LASV糖蛋白前體（LASgpc）或核蛋白（LCMnp）的淋巴細(xì)胞性絨毛膜腦膜炎病毒（LCMV），一種與LASV遺傳密切相關(guān)的乳頭狀病毒，賦予重組LCMV為基礎(chǔ)的LASV致死性感染替代小鼠模型保護(hù)作用。值得注意的是，在mrna - lnp免疫小鼠中檢測到強(qiáng)大的LASgpc和lcmp特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，而沒有觀察到病毒中和活性。

關(guān)鍵詞：拉沙病毒；出血熱;脂質(zhì)納米粒;淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒；信使rna;mammarenavirus;疫苗。

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