Chemistry of Lipid Nanoparticles for RNA Delivery

摘要
脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）是一種具有均勻脂質(zhì)核的脂質(zhì)囊泡。這些囊泡廣泛用于小分子藥物和核酸的遞送，最近因其作為COVID-19 mRNA疫苗的遞送平臺取得了顯著成功而受到廣泛關(guān)注。盡管如此，mRNA誘導(dǎo)的瞬時蛋白表達(dá)的應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了傳染病疫苗的范疇，它們還有望成為癌癥疫苗、蛋白質(zhì)替代療法和罕見遺傳疾病的基因編輯組件。然而，裸mRNA本質(zhì)上是不穩(wěn)定的，容易被核酸酶和自水解快速降解。LNPs內(nèi)mRNA的封裝保護(hù)mRNA免受細(xì)胞外核糖核酸酶的攻擊，并有助于細(xì)胞內(nèi)mRNA的傳遞。在這篇文章中，我們討論了LNPs用于RNA遞送的核心特征。我們專注于設(shè)計用于傳遞mRNA的LNPs;然而，我們也包括siRNA-LNP傳遞的例子，以突出由于核酸結(jié)構(gòu)的共性和差異性。首先，我們介紹LNPs的概念，利用核酸作為治療劑的優(yōu)點和缺點，以及LNPs分子組成背后的一般原因。我們還簡要介紹了基于lnp的核酸療法的最新臨床成功。其次，介紹了LNP自組裝的理論和方法。所有制備方法背后的共同思想是誘導(dǎo)核酸和帶電脂質(zhì)之間的靜電相互作用，并通過疏水相互作用促進(jìn)納米顆粒的生長。第三，我們分解LNP的組成，特別注意每個組成部分的基本性質(zhì)和目的。這包括確定的分子設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，商業(yè)來源，對細(xì)胞內(nèi)運輸?shù)挠绊?，以及對LNPs性質(zhì)的貢獻(xiàn)。LNPs的關(guān)鍵成分之一是可電離脂質(zhì)，它啟動與內(nèi)體膜的靜電結(jié)合并促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)釋放；然而，其他脂質(zhì)成分的作用不應(yīng)被忽視，因為它們與LNPs的穩(wěn)定性、清除和分布有關(guān)。第四，我們回顧了LNP結(jié)構(gòu)作為一個整體的屬性，它可以嚴(yán)重影響RNA的傳遞。這些屬性包括LNP的大小、電荷、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)包裝、脂質(zhì)膜水合作用、穩(wěn)定性和對生物大分子的親和力。我們還將討論用于檢查這些屬性的特定技術(shù)，以及如何對它們進(jìn)行調(diào)整。最后，我們對RNA治療的未來以及LNP配方和優(yōu)化領(lǐng)域的一些問題提出了我們的觀點。

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