ASL mRNA-LNP Therapeutic for the Treatment of Argininosuccinic Aciduria Enables Survival Benefit in a Mouse Model

摘要
精氨酸琥珀酸尿癥（ASA）是一種由精氨酸琥珀酸裂解酶（ASL）缺乏引起的代謝性疾病，該酶在尿素循環(huán)中將精氨酸琥珀酸裂解為精氨酸和富馬酸。ASL缺乏（ASLD）可導(dǎo)致肝細(xì)胞功能障礙、高氨血癥、腦病和呼吸性堿中毒。在這里，我們描述了一種新的治療ASA的方法，基于核苷修飾的信使RNA （modRNA）在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配制。為了優(yōu)化asl編碼mRNA，我們修改了它的帽、5‘和3’非翻譯區(qū)、編碼序列和poly(A) tail。我們?cè)谌祟惣?xì)胞和野生型C57BL/6小鼠中對(duì)配制的mRNA進(jìn)行了多次優(yōu)化。ASL蛋白在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出較強(qiáng)的表達(dá)，且具有良好的安全性，即使增加ASL mRNA-LNP劑量，其細(xì)胞因子和趨化因子的分泌也較低。在ASLNeo/Neo小鼠ASLD模型中，靜脈給藥LNP-ASL CDS2可顯著提高小鼠的存活率。當(dāng)每周給藥兩次時(shí)，低劑量部分保護(hù)和3mg /kg LNP-ASL CDS2完全保護(hù)小鼠。這些結(jié)果表明，lnp配制的、修飾的asl編碼mRNA作為一種有效的替代基于aav的ASA治療方法的巨大潛力。

關(guān)鍵詞：精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏癥；精氨酸琥珀酸尿癥；脂質(zhì)納米顆粒- mrna (LNP-mRNA)；信使rna優(yōu)化;信使rna治療;罕見的疾病。

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