Optimizing Lipid Nanoparticles for Delivery in Primates

摘要
脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）被臨床證明可以成功地為預(yù)防性疫苗應(yīng)用提供小干擾RNA （siRNA）療法和更大的mRNA有效載荷。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物通常被認(rèn)為是最能預(yù)測(cè)人類反應(yīng)的動(dòng)物。然而，出于倫理和經(jīng)濟(jì)原因，LNP成分歷來(lái)在嚙齒動(dòng)物中得到優(yōu)化。將嚙齒類動(dòng)物的LNP效價(jià)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為靜脈（IV）給藥產(chǎn)品的NHPs尤其困難。這對(duì)臨床前藥物開(kāi)發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。我們嘗試對(duì)歷來(lái)在嚙齒類動(dòng)物中被優(yōu)化的LNP參數(shù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)看似無(wú)害的改變會(huì)導(dǎo)致物種之間的巨大效力差異。例如，NHPs的理想粒徑（50-60納米）被發(fā)現(xiàn)小于嚙齒動(dòng)物的粒徑（70-80納米）。表面化學(xué)要求也不同，在NHPs中，聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)脂質(zhì)所需的量幾乎是其最大效力的兩倍。通過(guò)優(yōu)化這兩個(gè)參數(shù)，獲得了NHP中靜脈注射信使RNA (mRNA)-LNP蛋白表達(dá)增加約8倍的結(jié)果。優(yōu)化后的配方在反復(fù)施用時(shí)耐受性良好，沒(méi)有效力損失。這一進(jìn)步使得設(shè)計(jì)最佳的LNP產(chǎn)品用于臨床開(kāi)發(fā)。

關(guān)鍵詞：聚乙二醇屏蔽；脂質(zhì)納米粒子;納米技術(shù);核酸;顆粒大小;翻譯能力;療法。

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